陈锦飞、崔笑雯、韦敬荪等译
由美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会共同发布的《选择靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗肺癌患者的分子检测指南》进行了更新，医院（南京医院）肿瘤科陈锦飞教授团队对本次指南更新进行了翻译，供各位医生参考与讨论。医悦汇将陆续推出本次指南更新的相关内容，敬请期待！
背景：年，美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会共同发布了一项基于证据的指南，为肺癌分子分析制定标准，来指导用靶向抑制剂治疗的临床决策。新的证据促使对额外的实验室技术、靶向基因、患者群体和用于测试的肿瘤类型进行评估。
目标：系统评估和更新年的指导方针，确认其有效性，评估新遗传发现、技术和疗法的证据，并发布基于证据的更新。
设计：美国病理学家协会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会组建了一个专家小组来制定一个循证指南，帮助确定关键问题和文献检索式，评论摘要和全文文章，对草案提出建议。
结果：起草了18条新建议。该小组还更新了年指南的3条建议。
结论：很大程度重申年指南，并提出了新的建议：允许对细胞学样本进行检测，需要提高检测灵敏度，并建议不要使用免疫组织化学方法检测EGFR。重要的新建议包括：对所有腺癌患者进行ROS1检测；进行下一代测序的实验室还需检测额外的基因（ERBB2，MET，BRAF，KRAS和RET）；检测ALK和/或ROS1可以用免疫组织化学替代荧光原位杂交；使用5％灵敏度检测用于EGFRTM突变的EGFR抑制剂继发耐药的患者；以及当组织局限或难以获取时用无细胞DNA来确定可靶向突变。
晚期肺癌预后很差，中位生存期是1年。然而，对于许多具有特定分子改变（例如激活EGFR、ALK和ROS1基因的改变）的肿瘤患者，特别是肺腺癌患者，靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法对生存期和生活质量改善显著。因此，具有这些靶向分子改变的晚期肺癌患者应接受特定分子检测，并接受合适的靶向治疗。这种测试应该超越被美国食品药品监管机构（FDA）批准的靶向治疗的分子改变，包括发表的临床试验中有令人信服的靶向治疗及免疫治疗有效证据的分子改变。年，美国病理学家协会（CAP）、国际肺癌研究协会（IASLC）和分子病理学协会（AMP）等3个专业协会募集了肺癌生物学、诊断和治疗的专家学者，组成联合工作组来系统评估支持肺癌样本分子分析用于临床的证据。年，该工作组发布了一项关于标准治疗临床实践的循证指南，对关于哪些肺癌患者和样本应该进行检测，哪些基因应该进行检测，以及如何设计、验证和进行这些检测提出了建议。该指南随后得到了美国临床肿瘤学会的认可，并被世界各地许多专业协会制定的指南所引用。随着新的遗传发现、新疗法和新技术的出现，该领域继续迅速发展，同样的3个组织创建了第二个工作组，来系统地评估新证据，并发布以证据为基础的肺癌分子病理学实践指南。
该修订方案着重于5个具体内容领域的新建议：（1）肺癌的改变需要常规检测哪些新基因？（2）哪些方法适用于肺癌检测，特别是免疫组织化学（IHC）和新一代测序（NGS）？（3）是否需要检测鳞状细胞癌、小细胞癌或其他非腺癌的肺癌患者？（4）对于接受恰当靶向治疗初始反应后有进展的患者应该进行哪些检测？（5）肺癌患者检测循环无细胞DNA（cfDNA）的作用是什么？此外，审查了支持原版年指南的新证据，并用于修改这些建议的力度或完全改变这些建议。最后，在修订过程中出现了关于对免疫调节疗法（如程序性死亡配体-1或PD-L1）的作用的诊断支持的第六个问题。虽然该主题不受系统性证据审查的约束，但专家小组决定发表意见陈述来解决这个问题，目前正在努力制定关于使用生物标记物选择患者进行免疫调节疗法的循证建议。
这一领域发现的快速发展是这种基于证据的指南修订的一个特别挑战。在文献回顾和指南起草期间发表了主要的新发现，并改进了BRAF突变的肺癌患者的治疗及免疫疗法的应用。预计在近期内靶向治疗，cfDNA诊断和免疫治疗领域将会出现许多新进展。虽然我们强烈建议进行有充分证据的分子生物标志物的分析，但是我们也充分认识到新出现的生物标志物的重要性，它们使肺癌患者可以参与临床试验研究治疗。因此，我们将本指南中的生物标志物分为3类，而不是2类。首先是“必须检测”的生物标志物，它是所有有腺癌成分的晚期肺癌患者的标准治疗方案，并正在考虑使用已批准的靶向治疗方案。其次是“应该检测”的生物标志物，用于指导患者参与临床试验，在所有为肺癌患者进行的大型测序小组中都需要检测，但仅执行单基因检测的实验室不需要检测这些生物标记物。剩下的候选生物标志物都在研究性中，目前不适合临床使用。
工作小组组成
CAP，IASLC和AMP召集了在肺癌方面具有专业知识经验的执业病理学家和肿瘤学家组成了一个专家小组。由CAP，IASLC和AMP委派任命项目联合主席和专家组成员。此外，一名在系统评价和指南制定方面拥有丰富经验的方法学家在整个项目中与专家组进行了协商。
利益冲突政策
在专家小组接受之前，潜在成员完成了一个公开共同利益冲突的流程，其政策和形式要求公开重大财务利益，或从指南的发展或其潜在的重要价值中受益。潜在成员完成了利益冲突公开表，列出了任何可能被解释为构成实际，潜在或明显冲突的关系。潜在的冲突由联合主席处理。所有专家和咨询小组成员都必须在项目开始之前和进行中持续公开冲突。附录中列举了每个专家小组成员公开的冲突。CAP，IASLC和AMP为该项目提供资金，指南的制定没有使用行业资金。所有小组成员无偿自愿参与。有关利益冲突政策的详细信息，请参阅补充数字内容（SDC）。
目的
专家组负责审查和更新CAP-IASLC-AMP分子检测指南，来选择使用EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂的肺癌患者。专家组审查了可能改变或反对年指南的新研究。此外，专家组还讨论了其他关键问题：
1、肺癌患者应该检测哪些新基因？
2、分子检测应该使用哪些方法？
3、对于无腺癌成分的肺癌，分子检测合适吗？
4、有靶基因突变但靶向治疗后复发的患者应使用哪种检测方法？
5、检测肺癌患者CfDNA的作用是什么？
关键问题1至3涉及所有非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。补充数字内容（SDC）中全面详细介绍了关键问题。
方法
在SDC中可以找到用于起草该指南的方法的详细说明，包括其他范围问题。
系统文献回顾与分析
系统文献回顾完成了2次全面搜索。第一次搜索的目的是基于原始搜索策略评估年的指南。它包括医学主题标题和关键词，来检索肺癌、肿瘤生物标志物和实验室检测的概念，并于年5月17日在OvidMEDLINE（纽约Ovid技术公司）运行，发布年1月1日至年5月17日的所有英文研究出版物。应用滤器来识别指南、系统评价、荟萃分析（MAs）和随机临床试验。年6月27日重新检索，识别自年5月17日以来发布的相关新文献。
第二个研究是基于在年指南中未包括的其他生物标志物的有关新的重要问题，并且每个重要问题都单独设计了检索策略。所有检索都在OvidMEDLINE和PubMed（美国国家医学图书馆，贝塞斯达，马里兰）（年6月28日）中进行，且仅限于英文文章。补充的检索在Scopus（阿姆斯特丹，荷兰）（年6月25日）进行，用于发现未被MEDLINE收录的相关发表物。相关临床试验的用clinicaltrials.gov网站进行检索，主要检索指南库网站（比如guideline.gov，g-i-n.net），用机构网站发现相关的发表物。包括Ovid检索字符串在内的系统文章检索的更多细节可在SDC中找到。
符合条件的研究设计
所纳入的研究不局限于随机对照试验，也包括其他实验类型，包括队列设计、病例系列、评价研究和比较研究。信件、评论、社论、叙事评论、病例报告、小鼠模型研究、体外研究、一致性文献、摘要和非英语文章被排除在外。
纳入条件
挑选纳入符合同行评议的全文且符合下述要求的文章：
1、研究对象包括所有阶段的非鳞状细胞癌、非小细胞肺腺癌、小细胞肺癌或鳞状细胞肺癌患者。
2、这项研究是前瞻性或回顾性的，通过检测基因特异性突变、重排、易位、扩增、过表达或有针对性的基因特异性治疗的应答，来评估EGFR、ALK、KRAS、ROS1、RET、MET、BRAF或ERBB2（HER2）的敏感性，特异性，阴性预测价值或阳性预测价值。
3、该研究考察了非小细胞肺癌分子检测的潜在的测试算法。
4、本研究检测了同一个患者的原发或转移瘤的EGFR、ALK、KRAS、ROS1、RET、MET、BRAF或ERBB2（HER2）状态的相关性。
5、本研究包括的主要结果有：检测的准确性、敏感性、特异性、阳性预测价值、阴性预测价值以及跨平台测试，用来评估单独或联合使用时EGFR、ALK、KRAS、ROS1、RET、MET、BRAF或ERBB2（HER2）状态或治疗反应。
质量评价
本研究应用纳入和排除标准对所有保留的研究进行质量评估。使用这种方法，在系统回顾中低质量的研究不会被排除，将被保留，并在相关的地方讨论其方法学的优缺点。每个准则陈述包括对表1中所描述的证据强度的评级（也在SDC表1中）。用于评估证据基础质量的过程在SDC中得到了充分的说明。
评估推荐的优势
为了表达可清晰书写和容易实施的推荐陈述，专家小组使用了GLIDES方法学（决策支持的指南）和BrigeWiz软件（耶鲁大学，纽黑文，康涅狄格）。这种方法优先使用主动语言；然而，某些情况下负责确保指南完成的人取决于诊所和实验室。为了确保指导清晰，专家小组使用被动语态语言来强调推荐的行为。建议的完善需要专家组审查所识别的证据并做出一系列关键性判断（使用SDC中描述的程序）。该指南使用三层系统来评估推荐的优点，以及当没有足够的证据支持推荐时，标注为“无推荐”类别。表2（也在SDC表2）总结了证据优缺点，以及用于每个推荐类型的强制性语言。
指南修订
该指南将在每4年或更早的时间进行审查，以公布实质性和高质量的证据，这些证据可能会改变最初的指南声明。如有必要，整个小组将重新召开讨论潜在的变化，如有需要，建议修订CAP、IASLC和AMP指南。
声明
实践指南和共识声明反映了实践支持的最佳证据和专家共识。目的是在临床决策中协助医生和患者，并为更进一步研究发现问题和背景。随着科学信息迅速更新，新证据可能出现在实践指南或共识声明开发的时间和出版阅读的时间之间。准则和声明不能持续更新，可能并不能反映最新的证据。指南和陈述仅涉及其中明确指出的主题，不适用于其他干预、疾病或疾病阶段。此外，指南和共识声明不能解释患者的个体差异，不能被认为包括所有适当的护理方法或排除其他治疗方法。依赖于独立的经验和知识，治疗医师或其他健康护理者的责任是确定患者治疗的最佳疗程。因此，坚持任何实践指南或共识声明是自愿的，最终医生由根据每个病人的个人情况和偏好作出的申请。CAP、IASLC和AMP对指南和声明不作任何保证、明示或暗示，并特别排除对特定用途或目的的适销性和适应性的任何保证。CAP、IASLC和AMP不承担对任何使用或与本声明或任何错误或遗漏有关的人或财产的任何损害或损害的责任。
结果
为了重新确认年指南推荐，共搜索到符合要求的篇文章。在浏览篇摘要之后，浏览了77篇符合纳入标准并有可能驳斥或改变年指南建议的研究全文。共21篇文章用于提取数据。排除的文章可作为讨论或背景参考。
对于新的关键问题，篇文章符合搜索条件要求。基于这些摘要，篇文章符合纳入标准并继续全文浏览。文章中提到的任何新的关键问题被转移到第二级全文审查阶段。共包括篇文章用于数据提取。排除的文章可作为讨论或背景参考。
该小组召开了5次会议（3次电话会议和2次面对面会议），制定了范围、建议草案、审查和回应征求意见，并评估支持最终的证据质量。使用名义团体技术进行共识决策，小组成员平等参与，鼓励独特的意见。年6月28日至年8月2日举行公众意见征询期，在此期间发布了年准则声明和新建议草案供公众评论。公众意见征询期被张贴在AMP网站白癜风中药治疗北京哪里治白癜风病好
