欧洲肿瘤内科学会（简称ESMO）与世界肺癌大会（简称WCLC）已经圆满落幕，但余温尚未散去。今天，臻和科技与温州医院呼吸与危重症医学科副主任医师林全副教授带您一起盘点关于肺癌HER-2/BRAF/RET靶向治疗的相关研究。
嘉宾简介
林全副教授
温州医院呼吸与危重症医学科副主任医师
浙江省医学会呼吸系病分会精准诊疗学组委员
浙江省肺癌联盟小细胞肺癌学组委员
德国艾森-医院访问学者
目前就读苏州大学临床医学博士
主持和参加多项各级科研课题，在《BMCcancer》、《InternationalJournalofInfectiousDiseases》及《中华医学杂志》等杂志上发表学术论文20余篇。
HER-2
ER-21中国携带HER-2异常的肺癌患者的共突变情况
来自：WCLCP1.01-56
研究目的：描述了具有HER-2突变的中国肺癌患者共突变的频率。
入组患者研究设计：P1.01-56-NGS法对例HER-2突变癌症患者的肿瘤组织、ctDNA、胸腔积液样本进行检测，检测内容包括单核苷酸变异（SNV）、插入和缺失（Indel）、重排和拷贝数变异（CNV）。
研究结果：肺癌患者有62例，11名患者（18%）出现HER-2扩增，48名患者出现HER-2突变。在这62例患者中，30名（48.39%）患者检测到包括RTK-PIK3CA-mTOR信号通路、细胞周期信号通路在内的共突变。7名患者除了存在HER-2突变/扩增，还同时出现2个基因的共突变。
结果讨论：HER-2突变患者往往伴随其他基因改变，复杂的分子图谱阐明了在进行抗HER-2靶向治疗时进行基因突变综合分析的重要性。
此外，P1.01-99报道的研究发现来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）医院（GGH）的晚期NSCLC患者的HER-2突变或扩增的临床特征相似，这些数据支持中国和美国在肺癌罕见分子亚群患者的临床试验中的合作，加速新的癌症药物开发。
2II期临床试验
来自：WCLCOA02.06
Poziotinib对EGFR/HERExon20突变的NSCLC患者二线或后线治疗
研究背景：携带EGFR/HERExon20突变的患者对EGFR-TKI治疗不敏感，EGFRExon20突变患者的ORR不到10%，HER-2Exon20突变患者的ORR也只有11.9%，与EGFR经典突变相比EGFRExon20突变患者的mPFS明显缩短（14movs2mo）。
Poziotinib是一种新型口服HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体（包括HER-1、HER-2和HER-4）的信号通路，从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖，适用于治疗EGFR和HER-2突变的20外显子插入突变的晚期NSCLC患者。该药物目前正在肺癌、乳腺癌、胃癌和头颈癌患者的临床试验中取得良好效果。临床前试验结果显示Poziotinib对肿瘤的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。
研究目的：本实验旨在验证Poziotinib对EGFR/HERExon20突变的NSCLC二线或后线治疗的疗效和安全性。
入组患者实验设计：队列1：EGFRExon20突变NSCLC患者50例；队列2：HER-2Exon20突变患者计划30例。患者既往接受一线或以上系统性治疗，稳定的脑转移患者也允许入组。主要研究终点为ORR；次要研究终点为PFS/OS/安全性等。
研究结果：Poziotinib对EGFR/HER2Exon20mut的NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性，EGFRExon20mut患者的ORR为43%，HER-2患者队列中半数（6/12）患者实现显著的缓解，4例患者疾病稳定。针对EGFR/HER-2Exon20患者进行的多中心研究正在进行，包括一线治疗队列和泛肿瘤篮子试验。
3I期临床试验
来自：WCLCOA02.07/P1.01-41
DS-a对晚期HER2+/HER2mutNSCLC患者
研究背景：在NSCLC患者中，大约有10%-30%患者具有HER-2过表达（IHC2+/3+），约2%-3%患者具有HER-2激活突变。DS-a是一种新型HER-2抗体偶联药物，前期的临床试验中证明了该药对乳腺癌和胃癌患者的疗效，本次报道了对HER2+NSCLC患者的疗效评估。
入组患者：HER+/HERmut的实体瘤（包括NSCLCn=18）患者共60例，接受DS-a治疗剂量：6.4mg/kgQ3W。
研究结果：DS-a在HER2过表达或HERmutNSCLC患者中显示出非常有前景的抗肿瘤活性，且患者对治疗的耐受性较好，II期临床试验（NCT）对晚期HER2过表达/HER2mutNSCLC的疗效和安全性验证正在进行中。
来自：P1.01-41
4WCLCP1.01-
携带特定HER-2突变的患者更易从阿法替尼治疗中获益。
研究目的：试验研究了阿法替尼对HER-2突变患者的疗效并用NGS法对患者HER-2突变情况进行检测，验证阿法替尼对入组患者的疗效。
入组患者：HER-2突变的NSCLC患者16例接受阿法替尼治疗，入组患者排除了EGFR/ALK共突变的患者。主要研究终点：INV-ORR；次要研究终点PFS。
研究结果：有4例患者到达PR，7例患者SD，5例患者在6周内PD。研究发现携带p.GdelinsVC/p.Y_Adup/p.G_Pdup这三个突变的患者的ORR（50%vs25%）和mPFS（9.53个月vs1.80个月）明显更优。
HER-2突变在接受阿法替尼治疗的NSCLC患者中显示出异质性，携带特定突变的患者更能从阿法替尼治疗中获益。
RET
1LIBRETTO-I期临床试验更新结果
来自：WCLCOA12.05
LOXO-对RET融合的NSCLC患者临床抑癌活性较高。
研究背景：RET通路激活最常见的机制是RET基因融合和RET基因突变，RET融合在NSCLC患者中的发生概率大约为2%，LOXO-是有效的、选择性的RET抑制剂，LIBRETTO-I期研究对LOXO-进行了浓度爬坡试验和药代动力学分析，本次报告了试验更新结果。
入组患者：入组的RET融合NSCLC患者共38名，ECOG评分0-1，部分患者既往接受过化疗、免疫治疗或磷酸激酶抑制剂治疗，8例患者出现脑转移。
研究结果：大部分治疗相关的不良事件为1级，总缓解率（ORR）为68%，26名患者实现部分缓解，8名患者疾病稳定，2名患者疾病进展。可测量的4例脑转移患者中，一名患者脑部病灶完全缓解，3名患者部分缓解。
结果讨论：在I期试验中LOXO-显示出对RET融合NSCLC患者的高效的抗肿瘤活性，从试验结果中也可看出此药物对脑转移患者也有一定的疗效。II期临床试验正在进行中，计划入组RET融合的实体瘤患者、甲状腺髓样癌和其他具有RET激活癌症的患者。
BRAF
1AcSé临床试验
维罗非尼二线或多线治疗BRAF突变NSCLC患者
来自：WCLCOA12.05
研究背景：BRAF突变在NSCLC患者中的发生率为2%，NCCN指南建议患者使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗（mPFS为14.6个月；ORR为64%），使用达拉非尼或维罗非尼单药是对不耐受联合治疗的患者的另一种选择。
入组患者：NGS验证BRAFV（n=）或非BRAFV（n=17）的转移性NSCLC患者，患者既往接受过至少1线标准治疗但未接受过BRAF或MEK靶向治疗，PS评分0-2。主要研究终点为客观缓解率ORR，次要研究终点为PFS和OS。患者接受维罗非尼治疗mg每日2次（mg/d），直到患者不可耐受毒性或疾病进展。
研究结果：BRAFV突变队列和非BRAFV突变队列的ORR分别为64%和0，mPFS分别为5.2个月和1.8个月，OS分别为9.3个月和5.2个月。
结果讨论：试验证明维罗非尼对既往接受过治疗且携带BRAFV突变的NSCLC患者毒性可控，具有一定疗效，但对非V突变的患者无效。这一结果也说明了将BRAFV检测加入常规生物标志物筛选的必要性。在目前的治疗中，达拉非尼联合曲美替尼仍是首选方案（mPFS14.6months,ORR64%）。NCCN指南中提到，如患者不能耐受此方案可以考虑使用维罗非尼单药治疗。
专家点评出现EGFR和HER-号外显子突变的患者的缓解较差，属于难治性肺癌患者，其中部分患者应用一代、二代、三代EGFR-TKI均无效，Poziotinib的出现弥补了这一不足，显示出了良好的抗肿瘤活性。除此之外，针对HER-2突变患者的新型靶向药的研发和筛选靶向药获益人群的研究也获得了一些进展。
今年11月FDA刚刚批准了LOXO-用于治疗NTRK融合的肿瘤患者，LOXO-可以说是今年靶向药中的一颗新星。另外，RET靶向药物LOXO-也是一个非常有潜力的药物。刚刚过去的WCLC大会报道了该药的I期临床试验结果，现在已经进入II期临床试验阶段。此外，在今年ASCO大会中已经报道了LOXO-用于治疗RET融合的肺小细胞患者的疗效十分显著。
BRAF突变在黑色素瘤中高达50%，在非小细胞肺癌患者中大概占10%，其中有1-2%携带BRAFV突变，除了优选方案达拉菲尼联合曲美替尼之外，BRAFV突变的患者又有了新的选择。NCCN推荐，维罗非尼可用于治疗双药联合不耐受的BRAFV患者。
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