年
中国肺癌发病率已经高到0.05%（即万分之5），这意味着中国肺癌发生比率从过去三十年算起，至今中国肺癌的发病率增长了%。
幸运的是，科技也在发展。近年来对于非小细胞肺癌的研究的深入，涌现了一大批治疗性药物，特别随着阿斯利康的IPASS研究，生物标志物（biomarker）检测在治疗中的地位也日益提高。
在此我无意去区别所谓的仿制，正版药物；因为这是由患者自身的经济条件，认知程度不同所决定的，但是我想说的是，每一个药物的研发成功都带着几十万出师未捷身先死的兄弟们（母核结构相似，但侧链结构不同的衍生物），而沉长的开发过程；1-3期的临床筛选；都使得每一个药物显得弥足珍贵。
虽说病人本无需也的确不应该懂这些，正如一句“名言”：要评论冰箱必须要先学制冷么？
可也许评论冰箱不用，但是治病可不是那么回事，尤其是“肺癌”一类的恶性实体肿瘤，大约超过60%以上的患者，在发现时就已经是iv期患者（意味着失去或者无法进行任何有效的根治手术机会），如果不正确就医用药，失去的就是生命了。这一期我们讲讲肺癌靶向用药的3个常见误区
01
问
我爸是肺鳞癌，朋友老婆肺腺癌都没有基因突变，没做基因检测，这些情况都可以吃靶向药吗？
答
可以。鳞癌和腺癌基因无突变（野生型）者均可以试吃，基因没作检测的可以盲吃。有统计数字显示，试吃与盲吃有效率不小于30％。总之，有效无效吃后见效。
正确建议
肺鳞癌不建议盲吃靶向药物！为什么呢？
根据23andme以及国内部分第三方测序平台给到的结果：
鳞癌第一位的突变情况：FGFR的变异情况有缺失、扩增和点突变等多种形，因此在目前尚未有开发针对性药物的前提上，跨瘤种使用上：帕唑帕尼、乐伐替尼等均可以有一定获益；（仅共参考，无文献证据或者证据等级弱）而在开发中的AZD等都是可能潜在获益的方案；绝非一句所谓的盲试就可以涵盖，而PI3K的多种突变则与雷帕霉素以及其衍生物依维莫司等有关；
所以，鳞癌病人还是建议去做一下基因检测。如果出现EGFR突变，常见的药物仍旧是：
1.厄洛替尼（其对于egfr受体的结合能力略强于吉非替尼，因此鳞癌更适合用）
2.阿法替尼（注2，注3）
因此实际上民间所谓：
腺癌易瑞沙鳞癌特罗凯
是没有太大依据的，往往忽略的实验的基础；
因此：无论是肺腺癌还是肺鳞癌都是有靶向药物治疗获益的可能性的但是究竟是何种突变一定是需要明确的！
02
问
肺癌病人可以喝牛奶、酸奶、羊奶吗？饮食上要注意什么？有什么禁忌没有？
答
想喝什么就喝，想吃什么就吃，吃好、喝好、睡好、适当运动是最好提高免疫力的办法
实际上
肺癌病人在服用某些靶向药物的时候是不能服用葡萄柚的！
研究发现，葡萄柚汁的成分主要被细胞色素酶P系统中CYP3A4代谢，同时也能抑制CYP3A4的活性，从而抑制药物的氧化代谢。
在这里解释下，血药浓度升高≠疗效好！当药物浓度超过一定范围时，其副作用呈线性相关而药物效果没有线性相关，因此不要尝试！
肺癌的靶向物，大多都会受CYP3A4影响，例如易瑞沙、特罗凯、克唑替尼等都是会通过CYP3A4代谢。
03
问
我爸肺腺癌基因有突变，是先吃一代哪种靶向药好呢？靶向药终究会耐药，我想用憨叔的轮换法，可以吗？
答
若肿瘤只限原发，先用易瑞沙或凯美纳，毕竟价格低且副作用小。如果有转移就要吃特罗凯。病人先吃哪种有效后，其他的有效性不会超过先吃的那一种。还没有一个病人吃易瑞沙效果很好的换特罗凯效果更好的先例。至于轮换用药，我之前在问答中讲到了，吃一代靶向药时可不用轮换。理由是一代靶向药是很成熟的，可以吃很久的，没有一种二代、三代药能超过一代的持久性的。而且你刚吃一代，又没有产生新的基因突变，用不着打击别的癌山头。憨叔的四步轮换法模仿者成功者廖廖，这里面除了智慧之外，还跟个人体质、基因等等复杂因素交织在一起。
实际上：
一代EGFR-TKI之间几乎没有任何差距，真正的区在则在于，对于副作用的管理以及药物客观的应答率！
对于一个标准EGFR阳性突变（这里仅指19del以及21LR两类病人），无论是EGFR一代TKI药物内的哪一种几乎都是一样的，我们可以看到三个药物的IC50如下：
从上图我们得知，三药物的IC50均在同一量级，而没有如此夸张的区别（注4）；并且由于两个原研药物的研究均早于NGS技术大规模普及的年代，因此实验内并不能很好区分一些细致的亚型。（注5）
另实际上从最新III期FLAURA研究中，与一代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼已经获得优势，奥希替尼组患者的PFS达到18.9个月，降低了54%的疾病进展风险，而且奥希替尼与标准治疗的曲线在治疗之初就明显地分开。
我们同样可以看到，三代药物无论从PFS以及死亡风险比来看均是明确的低于一代TKI药物，这怎么能说三代没有一代“持久”呢？（并且从已有的文献来看2-3级皮肤以及肝毒性来看，奥希替尼的副作用也更易于管理）；
而站在患者角度来说，究竟是去搏一搏一代TKI的50%的TM获得性耐药还是稳妥的选择三代tki类药物的“长治久安”，也许真的不是不能提及的话题；
总结
今天仅仅指出的三个问题是最常见也最浅显的错误，而肿瘤的复杂程度以及本身特别的时空异质性都是治疗的难点，绝不是寥寥数千字即可简述清楚的。
自年发表于NewEJMed上的一篇随机对照研究（IressaPan-AsiaStudy,IPASS研究）算起，以biomarker为指导，NGS民用化的精准治疗至今已经经过了八年时间；八年间无论是不断被发现的新驱动分子亚型还是近几年频出的逆天“神药”都在刷新人们的认知，但我仍旧强调药物的易获性绝非等同于随意性。
最后一句话，赠与各位：每一片药物都好比是冰山露出的一角，冰山之下是无数前人积累的经验，望与之珍重；希望每一个患者能够找到真正地科学地治疗方法，我们并不反对“先锋”而是反对”急先锋“。
注释
1.AZD：新型的口服FGFR选择性抑制剂，对FGFR1、FGFR2和FGFR3体外测定的IC50值分别为0.2、2.5及1.8nmol/L；虽然AZD对VEGFR也有抑制活性，但活力比对FGFR1低约倍。该药物由阿斯利康研发，目前处于临床二期和三期研究中，用于治疗实体瘤及非小细胞肺癌。
2.阿法替尼：LUX-Lung8III期试验在含铂药物一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较阿法替尼与厄洛替尼。试验数据表明在该患者人群中，与厄洛替尼治疗相比，阿法替尼治疗的PFS更佳，癌症进展风险降低19%；且阿法替尼治疗的OS也更佳，患者死亡风险降低19%。这是一项开放、III期、非盲、随机对照试验，全世界共23个国家个癌症中心参加。患者为成年IIIB或IV期肺鳞癌，至少接受4个周期含铂方案治疗后进展，随机接受阿法替尼40mg/天或厄洛替尼mg/天治疗，直至疾病进展。按照亚洲和非亚洲分层。主要终点是无进展生存，次要终点是总生存。共招募例患者，例接受阿法替尼治疗，例接受厄洛替尼治疗。初次分析无进展生存（PFS）时的中位随访时间为6.7个月，阿法替尼组的PFS和总生存（OS）明显长于厄洛替尼组。二组的客观反应率没有明显差别，副反应事件相似，但阿法替尼组3级腹泻和口腔炎发生率更高，而厄洛替尼组的3级皮疹发生率更高。LUX-Lung8研究是最大的前瞻性研究，比较TKI二线治疗肺鳞癌，现有数据表明试验达到了研究的主要终点和次要终点。阿法替尼是首个二线治疗肺鳞癌患者获益的TKI药物。虽然对中位OS的改善只有1.1个月
3.梁颖.阿法替尼用于晚期肺鳞癌二线治疗——LUX-Lung8研究深度解读[J].循证医学,,15(6):-.LIANGYing.AfatinibasSecond-LineTreatmentofPatientswithAdvancedSquamousCellCarcinomaoftheLung:TheInterpretationofLUX-Lung8.JournalofEvidence-basedMedicine,,15(6):-.
4.从纯粹药物转换比来说，mg厄洛替尼相当于mg的吉非替尼在血细胞水平上的效应，但人体是一个复杂而精密的整体并非完全以单细胞学能够衡量，诸如副作用的耐受情况，因此只能比较剂量无法比较效用
5：诸如18号外显子的突变，以及EGFR19del合并TP53，BIM基因的多态性缺失都是EGFR-tki应答不理想的独立因素之一
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