随着免疫治疗药物的发展，抗PD-1和PD-L1的药物已经展现出来巨大的潜力。通过前面的文章我们大体了解了什么是PD-1/PD-L1抑制剂，以及什么情况下使用PD-1/PD-L1抑制剂有效率更高。
针对肺癌，已上市的PD-1/PD-L1有4种，包括Nivolumab、Pembrolizumab、atezolizumab、Durvalumab，那么要如何选择呢？
本文就来具体说说这个问题，原则如下：
1、如果肺癌患者还没有接受过系统治疗，并且没有免疫治疗的禁忌症，建议检测PD-L1表达。
没有EGFR突变或ALK重排、肿瘤细胞PD-L1染色至少为50%的患者，推荐接受pembrolizumab治疗。
2、对于没有突变、在既往化疗中疾病进展的晚期NSCLC患者，推荐进行PD-1/D-L1抗体免疫治疗。
有EGFR突变或ALK重排、靶向药物治疗后进展或一线化疗进展的患者，免疫治疗或者二三线的单药化疗都是可以接受的选择。
化疗过程中进展的患者如果接受免疫治疗的话，nivolumab或atezolizumab都是合理的选择（这个时候不管肿瘤PD-L1表达如何）。
如果化疗过程中进展的肿瘤患者PD-L1表达至少≥1%，pembrolizumab也是一个治疗选择。
由于缺乏直接比较这些药物的数据，这几个药物之间的选择，取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。
至于选择PD-1还是PD-L1上述选择建议的相关临床试验结果及FDA。
以下是不同药物的代表性试验：
Nivolumab
Nivolumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂。
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准用于治疗晚期NSCLC鳞癌和NSCLC非鳞癌患者，这些患者在标准的铂类化疗过程中或化疗后出现了疾病的进展（无论肿瘤PD-L1蛋白表达如何）。
一、一线用药
在CheckMate研究中，例PD-L1阳性表达的（PD-L1表达≥1%）、没有接受过系统治疗的晚期NSCLC患者随机分配接受nivolumab治疗或标准的一线化疗。
结果，nivolumab对比化疗：
1、PD-L15%的患者，无进展生存期没有延长4.2个月VS5.9个月，总生存也没有延长。
2、客观缓解率ORR分别为26%和34%。
3、中位缓解持续时间分别为12.1个月和5.7个月。
4、严重副作用nivolumab组18%，化疗组51%。5.2%nivolumab组的患者有不同级别的肺炎；0.4%化疗的组患者有不同级别的肺炎。
二、用于铂类化疗之后的患者
在CheckMate研究中，个在初始化疗出现进展的NSCLC鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗或者多西他赛治疗。
结果Nivolumabvs化疗：
1、中位生存期9.2个月vs6.0个月;1年生存率42%vs24%。
2、客观缓解率为20%vs9%。
3、持续缓解时间未达到vs8个月。
4、副作用方面：严重副作用（7%vs54%）。接受Nivolumab治疗的5%患者出现不同级别的肺炎。
CheckMate研究中，个在初始化疗疾病进展的NSCLC非鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗。
EGFR、ALK突变的非小细胞肺癌患者之前可能已分别接受过EGFR或ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
结果，nivolumab对比化疗：
1、中位生存期12.2个月vs9.4个月。
2、客观缓解率ORR分别为19%vs12%。
3、有吸烟史的患者接受nivolumab治疗比化疗的获益更大。
4、中位缓解持续时间分别为17个月和6个月。
5、严重副作用nivolumab组10%，化疗组54%。nivolumab组1%的患者发生了不同级别的肺炎，多西他赛组的患者没有肺炎的报道。
CA-试验入组了个经治的晚期NSCLC患者，其中54%的患者此前接受过至少3次系统性治疗。患者每两周接受1mg/kg,3mg/kg,或者10mg/kgnivolumab的治疗。
结果：
1、中位生存是10个月，生存率如下：1年生存率42%；2年生存率24%，3年生存率18%。
2、中位缓解持续时间为17个月，缓解率为17%。
3、对比非吸烟者，有吸烟史的患者缓解率更高。
Pembrolizumab（Keytruda）
pembrolizumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂，美国药监局（FDA）已经批准用于治疗PD-L1表达（至少有1%的肿瘤细胞膜PD-L1染色）的经治的NSCLC患者。
Pembrolizumab也被批准用作肿瘤PD-L1表达50%且EGFR和ALK无突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。
一、一线治疗
KEYNOTE-研究中，纳入个晚期NSCLC患者，这些患者PD-L1表达≥50%且没有接受系统治疗、且没有EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌患者，对比pembrolizumab和化疗的疗效。
结果，pembrolizumab对比化疗：
1、中位无进展生存期10.3个月vs6个月。
2、客观缓解率分别为45%和28%。
3、中位持续缓解率分别为12.1个月和5.7个月。
4、与化疗相比，3、4级不良反应事件：pembrolizumab组27％，化疗组53％，并且每一级不良反应事件的发生率在免疫治疗下均较低。
KEYNOTE-研究中，招募了例PD-L1非选择的、之前没有接受任何系统治疗的晚期NSCLC非鳞癌患者的II期临床试验中。
对比Pembrolizumab+化疗（卡铂和培美曲塞），和单独使用同样的化疗方案。
结果，pembrolizumab联合化疗对比单独化疗：
1、客观缓解率分别为55%和29%。
2、中位无进展生存期13个月vs8.9个月。
3、严重的副作用联合组化疗组39%，单药组26%。联合组有3%的患者产生了不同级别的肺炎（2%是严重肺炎）；单药组没有出现肺炎。
二、铂类化疗后的患者
在KEYNOTE-中，个晚期NSCLC患者（80%既往接受过治疗）接受了不同剂量的pembrolizumab治疗。
这个临床试验被要求所有的患者均要进行PD-L1的表达检测（PD-L1≥1%）。
对比个经治的患者和个初治的进展NSCLC患者，结果如下：
1、缓解率：分别为18%和25%。
2、中位持续缓解时间：分别为10个月和23个月。
3、中位总生存期：分别为9.3个月和16个月。
根据PD-L1肿瘤表达的结果如下：
1、PD-L1表达≥50%的患者中（73例患者）：缓解率为45%；中位持续缓解时间为12.5个月。
既往接受过系统性治疗组（n=57）：缓解率为44%；无进展生存率为6.1个月；总生存期未到达。
2、PD-L1表达在1%到49%的患者中（例患者）：缓解率为16.5%；无进展生存期PFS为4.1个月。
3、无PD-L1表达（28例患者）：缓解率为10.7%；无进展生存期PFS为4个月。
4、患者对治疗耐受良好，最常见的是疲劳，瘙痒，食欲下降。
KEYNOTE-试验中，4个经治的晚期NSCLC患者（肿瘤PD-L1表达至少1%）随机分配pembrolizumab2mg/kg,pembrolizumab10mg/kg,或化疗。
对比化疗，接受pembrolizumab2mg/kg和10mg/kg的结果如下：
1、整个患者群的中位总生存期：10.4个月和12.7个月vs化疗组的8.5个月。中位无进展生存期PFS相似（约4个月）。
整体客观缓解率18%和18%vs化疗组的9%。
2、肿瘤PD-L1≥50%的例患者中，中位总生存期为14.9个月和17.3个月vs化疗组的8.2个月；中位无进展生存期PFS为5.0个月和5.2个月VS化疗组的4.1个月。
3、肿瘤PD-L1表达至少50%的患者30%和29%vs8%客观缓解率ORR更高。
4、3级到5级治疗相关的副作用（分别为13%和16%vs化疗组35%）。
Atezolizumab
Atezolizumab（MPDLA）是一种IgG1的拮抗剂PD-L1抗体。
FDA已经批准治疗接受铂类化疗过程中或之后疾病进展的转移性NSCLC患者。
如果有EGFR或ALK突变的患者，应该先接受靶向药治疗，靶向治疗耐药后再接受atezolizumab治疗。
铂类化疗之后的患者
在OAK研究中，纳入名（没有筛选PD-L1b表达）的晚期NSCLC患者，对比atezolizumab单药和标准的多西他赛化疗。
患者按照组织学（鳞癌vs非鳞癌），PD-L1表达，以及既往化疗方案进行分组。
结果：在首批招募的例患者中，atezolizumab对比多西他赛：
1、不考虑PD-L1表达（包括＜1%）情况，中位总生存13.6个月vs9.6个月。
2、当根据PD-L1表达水平将患者分层后，PD-L1表达最高的患者队列中Atezolizumab治疗与多西他赛相比，可使患者的总生存（OS）提高59%。然而，在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab仍可使OS显著改善25%。
3、无进展生存期没有差别。
4、客观缓解率ORR分别为14%和13%。
严重副作用atezolizumab组15%，化疗组43%。
Durvalumab
铂类化疗联合放疗未进展的患者
PACIFIC研究纳入例经以铂为基础的化疗方案联合放疗后未进展的III期NSCLC患者。
例接受Durvalumab治疗，例接受安慰剂治疗。
结果Durvalumab组对比化疗组：
1、中位无进展生存期16.8个月vs5.6个月。
2、同时，Durvalumab降低了48%的疾病进展可能。
3、接受Durvalumab治疗与安慰剂的患者相比，治疗相关不良事件的发生率分别为68%和53%；免疫相关不良事件发生率分别为24%和8%。严重肺炎（3/4级）发生率分别为3.4%和2.6%。
小结
目前这四个药是属于同类型不同产家生产的药物，但是由于缺乏直接比较这些药物的数据，这几个药物之间的选择，取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。
