接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者预后模型的开发与验证
翻译总结：郑宣审核点评：翟医蕊背景：
免疫检查点抑制剂（ICI,immunecheckpointinhibitors）越来越多地应用于晚期非小细胞肺癌，并显著改善了晚期患者的生存，但患者使用ICI的治疗结局迥异，实际有效患者的比例与传统化疗相近。临床预测模型可使用患者临床病理数据来预测患者的预后，将患者分为不同的预后亚群，进而可以为患者提供更加个体化的治疗。本研究旨在使用患者常规收集的临床病理数据，建立使用ICI的晚期NSCLC患者的预后模型。
方法：
入组患者
本研究为既往大型临床研究的事后分析。模型的建立纳入OAK及POPLAR研究中使用阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者，模型的验证纳入BIRCH和FIR研究中使用阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者，探索性分析纳入OAK及POPLAR研究中使用多西他赛治疗的晚期NSCLC患者。
预测变量与结局：
本研究主要预测结局为OS，次要预测结局为PFS。研究根据可用性、既往证据以及生物学上的合理性来选择纳入分析的变量。纳入分析的变量包括：性别、年龄、种族、BMI、吸烟史、ECOG评分、病理类型、分期、距诊断远转时间、既往治疗线数、PD-L1表达水平、转移病灶数目、粒淋比（NLR）、衍生粒淋比（dNLR）、淋巴细胞和单核细胞比值、血小板和淋巴细胞比值，以及嗜酸性细胞、LDH、CRP、ALP、血钙、血红蛋白以及白蛋白水平。
变量处理：
连续变量使用限制性立方样条方法探索其非线性效应，并根据模型拟合效果（基于赤池信息准则）、非线性效应以及可解释性转换为分类变量。偏态分布变量使用log转换。
模型的构建与验证：
作者先使用训练集中的数据进行单因素分析（Cox回归模型），然后用stepwiseforward和stepwisebackwards法进行变量筛选，最后建立多因素回归模型。作者将模型中不同变量的系数转化为预后评分，并根据患者总预后评分的高低分为低危、中低危、中危、中高危、高危五组。内部验证使用五折交叉验证方法。
探索性分析：作者进一步使用决策树、随机森林以及LASSO回归构建模型，评价上述模型表现，并与文章中建立的模型进行比较。此外，作者还将该模型与既往研究报道的免疫治疗预测模型进行比较。
结果：
训练集纳入OAK和POPLAR研究中例患者，验证集纳入BIRCH和FIR研究中例患者。
单因素分析发现：CRP、NLR、dNLR、血红蛋白、白蛋白、PLR、转移部位数目、LMR、ECOG评分、LDH、距诊断远转时间、ALP、病理类型、PD-L1表达、种族以及血嗜酸性粒细胞水平为接受阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者OS的预测因素。其中，CRP（3，3–9.9，10–49.9，≥50mg/L）为预测能力最强的因素，在训练集及验证集中的C统计量分别为0.64和0.71。
通过变量筛选，作者建立了OS的多因素预测模型，包括CRP、LDH、dNLR、白蛋白水平、PD-L1表达水平、ECOG评分、距诊断远转时间、远处转移部位8项因素，根据多因素模型中的系数转化为对应的预后评分，根据评分由低到高的排名所在比例，并将患者分为低危（前15%）、中低危（15%-35%）、中危（35%-65%）、中高危（65%-85%）、高危（85%）五组。
模型在训练集和验证集的C统计量分别为0.72和0.76，对五组患者的生存曲线得到了很好的区分。评分及五组生存曲线见下图表。此外，作者还使用了calibration曲线来评价了模型的校准度，见文章附图。
探索性分析的结果显示，在验证集中，决策树、随机森林建立的模型C统计量分别为0.69和0.77，而LASSO回归模型C统计量为0.75。作者还将文章中建立的模型与既往报道模型的区分度表现进行了比较，见下表。
作者进一步使用上述方法建立PFS的预测模型，筛选出的变量包括吸烟史、LMR、PD-L1表达水平、血红蛋白水平、肿瘤数目五项因素，但模型在训练集和验证集的C统计量仅为0.61和0.60，相比之下，使用前述OS的预测模型来预测PFS时，C统计量为0.62和0.63，表现更优。
上述模型的训练和验证是在使用阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者中进行的，作者进一步将模型用于OAK/POPLAR研究中使用多西他赛治疗的晚期NSCLC患者中，发现预后评分仍与OS(P0.，c=0.67)和PFS(P0.，c=0.60)显著相关。进一步在OAK/POPLAR研究中分析发现，阿替利珠单抗与多西他赛相比，其OS的获益在低危、中低危、中危患者中更为显著，而在中高危和高危患者中获益不明显。而PFS的获益在全组患者中均不显著。阿替利珠单抗与多西他赛在不同风险患者中OS的比较见下图。
讨论：
该研究使用大样本、高质量的数据，在使用阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者中建立疗前预后模型，很好地区分了该组患者的OS及PFS。该研究将CRP、PD-L1两项重要指标纳入模型，模型的预测能力优于既往报道的NSCLC免疫治疗模型。此外，该研究使用的训练集来自OAK/POPLAR研究（阿替利珠单抗vs多西他赛的随机对照研究），从而得以准确评价不同风险患者中阿替利珠单抗相较于多西他赛的获益。
参考文献
DOI:10./-.CCR-19-
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