桂枝芍药知母汤治疗
类风湿性关节炎
郭晓雪
类风湿关节炎(RA)，是一个以累及周围关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病。其特征性的症状为对称性周围性多个关节炎性病变，临床表现可见受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作，严重者可造成人体丧失劳动力和致残等不良后果。类风湿性关节炎的基本病理改变是关节滑膜的炎症以及随之出现的滑膜增生，严重者形成“血管翳”样改变,继而侵犯软骨、软骨下骨和韧带，引起关节破坏、畸形和功能丧失。
1中医对类风湿性关节炎病因病机的认识
1.1历史沿革
中医学虽然没有“类风湿性关节炎”一名，但从症状等方面分析不难得知类风湿性关节炎属于中医“痹证”的范畴，又称周痹、历节、白虎历节风、顽痹等。论“痹”首见于《内经》,《内经》作为我国现存医学文献中最早的一部经典著作，其中包含两篇有关“痹证”的专论——《痹论》以及《周痹》，其中对痹证的病因、病机、分类、症状等均有明确记载。如《素问?痹论》云：“所谓痹者,各以其时复感于风寒湿之气也”，“风寒湿三气杂至合而为痹。”
汉代张仲景在继承《内经》学说基础上首先在《金匮要略?中风?历节篇》提出“历节病”的病名，其继承《内经》旨意,融古创新,以虚实立论,进一步阐明了痹证的病因病机。如《金匮要略?中风?历节篇》曰：“营气不通,卫不独行,营卫俱虚,三焦无所御,四属断绝,……便为历节也。”
元代朱丹溪称痹证为痛风，在《格致余论》一书中，详细记载了痛风发病的临床症状，对发病机制做出了详细分析及提出多种诊治方法，如《格致余论》之痛风提出：“彼痛风者，大率因血受热，已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风，寒凉外搏，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛，夜则痛甚，行于阴也。治法以辛热之剂。”
明代张介宾在《景岳全书》中提出：“历节风痛，是气血本虚；或因饮酒腠理开，汗出当风所致；或因劳倦调护不谨。以致三气之邪遍历关节，与气血相搏而疼痛非常；或如虎之咬，故又有白虎历节之名。”
清代程钟龄《医学心悟》中亦曰：“患痹日久，腿足细枯，膝头肿大，名曰鹤膝风。”
1.2现代对类风湿性关节炎病因病机的认识
胡攸水等认为类风湿性关节炎病因病机主要有营卫失和、气血亏虚所致的因虚致痹；感受外邪主要是风寒湿邪或湿热病邪；脏腑功能失调，例如脾胃不和、肝肾亏虚。此外还有痰瘀痹阻，毒邪入络也可导致类风湿性关节炎的发生。
黄颖认为邪侵是类风湿性关节炎发病的重要因素，包括风寒湿邪、风湿热邪、痰浊、瘀血等；而正虚实类风湿性关节炎发病的内在因素，包括脾虚、肾虚、气血亏虚、营卫失调等。
邝丽仪认为类风湿性关节炎的特点是本虚标实。涉及肝脾肺久肾不足，气血亏虚是本源；风、寒、湿、热、痰浊、瘀血是其标。病多以实证为主，多以虚实相兼，采取辨证论治。
田佳星等认为类风湿性关节炎的发生主要是由禀赋不足、正气虚损，又感外邪而引起脏腑功能失调、经络气血运行不畅的全身综合病证，同时受饮食的影响，多属本虚标实、虚实夹杂之证，虚乃气血脏腑亏虚，实则风、湿、痰、瘀为患，正所谓“虚处易留邪”。
袁立霞等从五脏的角度分析了类风湿性关节炎的病因病机，认为肝血不足；肾虚；脾胃虚弱，正气不足，脏腑虚弱，阳气不能散布于四肢；心脏功能正常与否均是类风湿性关节炎发病的重要因素，此外，类风湿性关节炎患者易感外邪，以致病情反复，审其因也，多因肺不主卫外，卫气不固，邪气从鼻、皮毛客于筋骨肌肉关节而发生痹证。
2理论研究
汉代张仲景在继承《内经》学说基础上，以虚实立论,进一步阐明了类风湿性关节炎的病因病机，并勤求古训，创制了后世治疗类风湿性关节炎的名方桂枝芍药知母汤——《金匮要略?中风?历节篇》“诸肢节疼痛，身体魁羸，脚肿如脱,头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。”此乃风寒湿痹阻日久，渐次化热伤阴之证，方中桂枝、麻黄、防风祛风散寒、除湿走表；芍药、知母益阴清热于里；白术、附子除湿助阳通痹；生姜、甘草和胃调中。诸药相伍，全方共奏祛风除湿、温经散寒、滋阴清热之效。
田博等详细解析桂枝芍药知母汤组方：桂枝、芍药、甘草三药，取其桂枝汤调和一身营卫之意，以治疗历节病之内因，扶正以祛邪气。历节病外因是风、寒、湿三气杂至，附子可祛一身之寒邪，白术可除一身之湿邪，防风可散一身之风邪。麻黄则取其开腠理，意在给风、寒、湿邪气以出路。知母具补益脏腑之阴气，平衡阴气之功，此是谨遵“阴气者，静则神藏，躁则消亡”，以防阴气躁动而耗伤正气，病向脏腑痹发展。生姜宣散风寒水气，降逆止呕，同时宣畅胃肠之气，以防胃肠寄存宿食。以上九味药共奏内调营卫、外散邪气、防止内传之功。
李宇铭认为桂枝芍药知母汤中所出现的“诸肢节疼痛”，与甘草附子汤同属于风湿困阻在表，只因表郁更重，于是配上麻黄、生姜、防风以加强发散水湿之功。
3临床研究
许文亚在应用桂枝芍药知母汤治疗类风湿性关节炎时，得出的体会是有腹泻则去知母，加白术、赤石脂、芡实等健脾止泻；若关节局部红肿灼热明显，则加虎杖、四妙丸、蚕沙等清热利湿；若关节僵直畸形或局部有结节，则可加白芥子、白僵蚕等祛瘀逐痰之品；若面色萎黄，肢倦乏力，则加何首乌、熟地。并指出临床应用当注意寒证与热证的轻重，调整寒药与热药的比例，若偏寒证则可加用附子、乌头、威灵仙、白芷、细辛等温阳散寒通络；偏热则加虎杖、黄柏、秦艽、络石藤、清风藤等祛风、清热、通络。
汪悦用桂枝芍药知母汤治疗寒热错杂型类风湿性关节炎时，提出临证必须注意辨别寒热的轻重，或以温散为主，或以清热为要。寒甚于热加制川乌、制草乌、细辛，但川乌、草乌必须先煎30min，以降低乌头碱毒性，并与甘草相配，有缓解毒性作用。热甚于寒加石膏、土茯苓、虎杖等清热通络药物，配合大剂量生地黄20～30g。汪师认为类风湿性关节炎日久，气血运行不畅日甚，痰瘀阻痹经络，可用虫类药来搜剔筋骨，深入隧络，解毒散结，其中最常用的是全蝎和蜈蚣。
贾中服认为在治疗方面患病时间较长,病情较重的顽固性痹证(类风湿),只用植物类药物(桂枝芍药知母汤)恐药力不够,需加用全蝎、蜈蚣、乌梢蛇、白花蛇、蜂房、僵蚕等血肉有情之品,搜邪通络,才能有好的临床效果。此外，刘文军等用桂枝芍药知母汤加黄芪等中药治疗类风湿性关节炎,诊断标准采用年美国风湿病协会关于RA分类标准，疗效标准参照《中药新药治疗痹病的临床研究指导原则》。总有效率为90.9%,对照组总有效率为72.7%。贾中服认为黄芪加入桂枝芍药知母汤后会对类风湿病的治疗起到增加疗效的作用。
黄谨等报道运用桂枝芍药知母汤加减合慢作用抗风湿药物治疗36例类风湿性关节炎，并与单纯西药治疗组27例进行对照。观察症状与关节功能变化情况。纳入标准采用美国风湿病学会年修订的RA诊断标准，至少有3月以上未采用过缓解病情抗风湿药免疫抑制剂。结果总有效率治疗组为91.67%，对照组为66.67%，2组总有效率比较，差异具有显著性意义（P0.05）。治疗3个月后，2组各项临床和生化指标比较，差异均有显著性意义（P0.05），提示治疗组对缩短晨僵时间，减轻关节肿痛，降低ESR、CPR等均优于对照组。2组平均起效时间比较，差异也有显著性意义（P0.05），治疗组平均起效时间较对照组短。不良反应发生率治疗组为5.56%，对照组为14.81%，2组比较，差异无显著性意义（P＞0.05）。
顾绍瑜报道运用加味桂枝芍药知母汤对医院于~年收治的类风湿性关节炎患者例进行治疗，随机均分为观察组与对照组，比较两组患者的各项指标及治疗效果差异。疗效诊断标准分为显效、有效、无效三类，其中显效：患者临床症状如晨僵、关节疼痛等明显减轻，RF转阴，CPR正常；有效：患者临床症状减轻，实验室指标改善但是仍偏离正常值；无效：患者症状无改善甚至加重。结果，观察组患者接受治疗后ESR（31.5±12.1）mm/h，RF（68.4±24.1）u/ml，CPR（30.6±11.4）mg/L，明显优于对照组的ESR（51.6±18.4）mm/h，RF（.5±42.1）u/ml，CPR（53.2±25.7）mg/L，观察组患者接受治疗后的总有效率为96.88%，明显高于对照组的78.13%，可见使用加味桂枝芍药知母汤治疗可以有效改善类风湿性关节炎患者的实验室指标，提高治疗有效率。
吕安定将例类风湿性关节炎患者随机分为治疗组和对照组各50例，对照组予以甲氨蝶呤片7.5mg每周1次口服，扶他林片75mg/d口服。治疗组在对照组治疗基础上采用桂枝芍药知母汤化裁治疗，药物组成：桂枝、白术各15g，白芍、知母各12g，防风、炙麻黄、黑附子（先煎）各10g，甘草8g。根据寒热情况以上药量有所变化。寒重于热时，重用桂枝，黑附子也可易为制川乌量，可加至9～12g；当热重于寒时，桂枝减量，制川乌可减至6g，知母可用到15g。根据燥热情况同时可加用生地30g、板蓝根30g。1剂/d，水煎取汁ml，分2次顿服。2组均治疗3个月。观察2组患者综合临床疗效、各项化验指标及临床表现改善情况。诊断标准采用美国风湿病协会（ACR）年修订的RA诊断标准，纳入标准采用西医诊断和中医辨证分型为寒湿型的活动期RA患者，疗效标准参照美国风湿病协会RA临床缓解标准。结果治疗组总有效率为96%，对照组总有效率为76%，治疗组明显优于对照组（P0.05）；2组治疗后各项临床症状、体征以及ESR、CPR、RF各项指标均较治疗前明显改善（P均0.05），且治疗组较对照组改善更明显。
4实验研究
余阒等经过实验发现桂枝芍药知母汤浓缩液可明显减轻类风湿关节炎大鼠滑膜增殖的病理改变，并可使体内、体外实验组RA大鼠Bcl-2、p53表达下降,Fas表达上调，为临床应用桂枝芍药知母汤治疗提供了实验依据。
姚仁敏等报道桂芍知母汤可明显降低Ⅱ型胶原诱导关节炎（CIA）大鼠血清中的坏死肿瘤因子-α、白细胞介素-1β水平；抑制大鼠血清中的炎性因子，进而起到抗炎止痛，改善关节微循环，免疫调节等作用，从而达到防治类风湿性关节炎的目的。此外，还可抑制大鼠血清中基质金属蛋白酶-2及基质金属蛋白酶-9的表达，以起到缓解滑膜衬里层细胞的过度增生，减轻关节炎症的作用，进而阻止软骨及骨损坏，达到防治类风湿性关节炎的目的。
虞佳乐等报道桂枝芍药知母汤可以抑制Ⅱ型胶原诱导关节炎（CIA）大鼠关节RANKLmRNA的表达水平，提高OPGmRNA的表达水平，降低RANKL/OPG的比值，抑制破骨细胞的分化与活化，从而可能缓解或阻止关节的损伤破坏。
胡雨峰等研究发现桂枝芍药知母汤对CIA大鼠关节肿胀有一定的抑制作用，能减轻关节滑膜的增生程度及关节软骨的损伤程度。桂枝芍药知母汤各剂量组分别不同程度的表现出了对CIA大鼠滑膜组织中Toll样受体TLR2、TLR4、TLR9，接头蛋白MyD88，核转录因子NF-kB，炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-17，TNF-α表达的抑制作用，桂枝芍药知母汤可能可以通过激活TLR信号通路负调控因子SIGIRR的表达来起到抑制TLR信号通路所介导的RA滑膜炎症反应的作用。
5展望
虽然现代桂枝芍药知母汤对类风湿性关节炎有很好的疗效，但是在研究方面存在的问题仍有很多。主要有：1.标准包括诊断标准、纳入标准、排除标准、疗效诊断标准不统一，有的学者采用美国风湿病学会(ACR)年修订的RA分类标准、纳入标准及临床缓解标准，而有的学者采用国家卫生部年颁布的《中药新药治疗痹病的临床研究指导原则》中的有关标准，甚至有的自拟标准来判断疗效。标准的选择混乱，导致研究结果的可靠性、可比性有待商榷。2.尽管桂枝芍药知母汤对类风湿性关节炎有很好的疗效，但研究多为桂枝芍药知母汤的随证加减治疗，且治疗类风湿性关节炎的证型不确定，证型庞杂。3.现代研究的方法大致相同，多是“桂枝芍药知母汤治疗类风湿性关节炎xx例”，创新性不强。综上所述，尽管桂枝芍药知母汤对类风湿性关节炎有很好的疗效，但对于桂枝芍药知母汤治疗类风湿性关节炎的研究仍需进一步的努力和优化。
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