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ALK靶向治疗丰收年，研究新数据不断更新，走向长生存之路。
ALK是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗靶点。随着近年来靶向药物的迅速发展，ALK融合阳性晚期NSCLC已经逐渐实现了长生存的目标。回顾年，二代、三代ALK抑制剂取得不少新突破，将疗效明显提升，另外在后线治疗和液态活检中也有许多新研究结果更新，丰富了肺癌ALK领域的诊疗方法。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到同济医院肿瘤科主任周彩存教授针对年ALK靶向治疗进展进行分享，为临床诊疗策略提供新思路。一线治疗：阿来替尼5年生存率亮眼，二/三代ALK-TKI百家争鸣1ALEX研究：阿来替尼一线5年生存率达62.5%，缔造新治疗高度在ALK阳性的一线治疗中，年可谓是收获满满。在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了ALEXⅢ期研究阿来替尼一线治疗最新总生存期（OS）数据。结果显示，截至年11月29日，阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月，相比克唑替尼显著延长（10.9个月，p0.）。阿来替尼5年OS率为62.5%，比克唑替尼提高17%（45.5%）。这是首个Ⅲ期临床研究证明在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中，二代ALK抑制剂与克唑替尼相比在OS方面存在具有临床意义改善的全球性随机研究[1]。对此，周彩存教授表示，“这是一组相当了不起的数据，首次让我们看到ALK阳性患者中有很大一部分人群能活过5年，达到临床治愈，这是年ASCO上我们看到的最大亮点。”2恩沙替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼尝试挑战一线，安全性和OS数据是重要考量因素在世界肺癌大会（WCLC）PresidentialSymposium上，公布了eXalt3研究最新结果。该研究显示，恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS为25.8个月，克唑替尼中位PFS为12.7个月，但皮疹发生率约为70%，ALT/AST升高发生率为40%-50%[2]。此外，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，公布了劳拉替尼III期CROWN研究结果。相比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，劳拉替尼可显著延长患者PFS，整体人群PFS获益（HR0.28）优于亚裔人群（HR0.47）。该研究的中位OS尚未成熟，3-4级不良事件发生率较高，为72%[3]。ESMO大会上还公布，在ASCEND-8这项探索性的Ⅰ期研究中，29例使用塞瑞替尼mg一线治疗的亚洲患者3年PFS率达到58.9%，中位PFS和中位OS仍未达到[4]。年，多款二代、三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）百花齐放，对此，周彩存教授指出，“恩沙替尼一线治疗同样有效。另外，在CROWN研究中，我们仔细看OS的时候，实际上三代ALK-TKI劳拉替尼和克唑替尼的OS数据曲线并没有分得很开，能否做出OS差异是我们期待的关键数据。从安全性来看，劳拉替尼3-4级不良事件发生率没有比克唑替尼低。另外三个ALK抑制剂——阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼的3-4级不良事件比克唑替尼低，但劳拉替尼并没有优于克唑替尼，假如它无法做出OS差异，这个药物将来的一线地位还有待商榷。”二线及以后：布加替尼、劳拉替尼展现可观数据，阿来替尼耐药问题得到解决年ASCO大会上，日本J-ALTA研究公布了布加替尼在既往接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据。结果显示，阿来替尼联合或不联合克唑替尼治疗后发生进展的患者，布加替尼显示出有临床意义的疗效，独立评审委员（IRC）评估的经确认客观缓解率（ORR）为31％，疾病控制率（DCR）为79％，中位PFS为7.3个月[5]。此外，在ASCO大会上还发布了两项劳拉替尼后线治疗研究数据：1）劳拉替尼二线及后线治疗ALK阳性NSCLC和ROS1阳性NSCLC的ORR在50%左右，DCR超86%，可获得11.8个月的PFS和长期生存；2）Ⅱ期研究显示，二代ALK-TKI治疗后发生脑转移进展的患者采用劳拉替尼治疗也能展现出长久颅内缓解[6,7]。周彩存教授指出，“阿来替尼成为一线治疗标准方案，耐药后的机制探索成为研究热点。随着研究数据的更新，阿来替尼的耐药靶点也研究得更清楚。我们看到了布加替尼用于阿来替尼耐药后治疗有效。但数据最好的应该是劳拉替尼，治疗阿来替尼或其他二代ALK-TKI失败以后的中位PFS能超过1年以上，数据令人满意。无论是布加替尼或劳拉替尼，在阿来替尼治疗失败后都有效，这为我们临床医生考虑药物排序提供了参考。另外，若将劳拉替尼放到一线使用，耐药以后会缺乏可用的ALK-TKI，这是因为劳拉替尼耐药后会出现复杂的双突变、三突变，而目前的一/二代ALK-TKI治疗都不会有效。”检测技术：血液NGS检测公布新数据，解决无法进行组织活检的难题对于晚期NSCLC患者的靶向治疗，检测技术的发展是后续治疗策略制定的关键因素。NSCLC的个体异质性大，国内外指南均推荐初治和耐药患者进行基因检测，但中晚期NSCLC患者可能面临无法获取组织标本的问题，近年来液体活检的发展为这些患者带来新选择。年ESMO大会公布的B-FAST研究显示，基于血液二代测序（NGS）确定ALK阳性晚期NSCLC患者，给予ALK-TKI治疗的研究者评估ORR为87.4%，验证了血液NGS是一种可指导ALK阳性NSCLC临床决策的实用方法[8]。年ESMO大会公布了B-FAST研究更新数据，基于血检的ALK+结果给予阿来替尼靶向治疗，TP53突变野生型患者12个月PFS率达89.4%，低ALK等位基因频率患者12个月PFS率为81.5%，EML4与非EML4融合患者12个月PFS率无显著差异[9]。对于血液NGS的应用，周彩存教授指出，“临床上，总会有10%-20%病人拿不到组织，所以液态活检指引出新道路。另外，既往NGS检测对融合基因的检测也有一些困难。但是，年我们看到B-FAST研究的数据，通过循环肿瘤DNA（ctDNA)找到ALK阳性患者后，使用阿来替尼治疗，结果显示与组织检测到的ALK阳性患者相比，两者的PFS相似。因此，当患者无法获取组织时，NGS液态活检也是一个很好的选择，尤其是老年病人或体质状态比较差的病人，可谓是带来福音。患者一旦错失了ALK检测的机会和结果，就无法指导ALK抑制剂的治疗，生存预后的差异非常大。”ALK-TKI层出不穷，选药应该兼顾疗效与安全性纵观年ALK靶向治疗进展，ALK-TKI可谓百花争艳，而医生和患者也面临着药物选择的临床问题。周彩存教授认为，ALK-TKI排兵布阵难以简单概括，但又是必须回答的一个问题，这对病人、医疗资源分配或经济学专家来说都非常重要，药物的选择主要考量因素有几点：疗效、安全性、价格、后续治疗和生存数据。①基于疗效：相比一代ALK-TKI，二/三代ALK-TKI一线治疗的中位PFS都具有明显的优势。从下表数据来看，间接对比下，二代TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS达34.8个月，优于一代克唑替尼和同类二代药物塞瑞替尼（16.6个月）、布加替尼（24个月）以及恩沙替尼（25.8个月）。此外，阿来替尼在亚洲人群中表现更好，PFSHR值达到0.22（p0.）[12]。劳拉替尼一线治疗相比克唑替尼PFS具有明显优势，但对亚裔人群疗效欠佳（HR=0.47）。在颅内疗效方面，基于ALEX研究（阿来替尼）、PROFILE研究（克唑替尼）、ASCEND-4研究（塞瑞替尼）、ALTA-1L研究（布加替尼）的非头对头比较，阿来替尼治疗脑转移患者中位PFS最长，为25.4个月，颅内缓解率最高，为81%。不同ALK-TKI药物疗效比较②基于安全性：周彩存教授认为，ALK-TKI的安全性是很重要的考量因素，一个药物就算疗效很好，安全性问题太大，显然也不适合放在一线。根据现有的ALK-TKI研究进行间接对比，阿来替尼一线治疗出现3级及以上不良反应的发生率最低。不同ALK-TKI药物3级以上不良事件发生率比较③基于价格：周彩存教授谈到：“除了疗效与安全性，我们还要考虑报销和价钱，患者能不能用得起。假如患者负担不起价格，无法长期药物，即便是再好的药物也无济于事，因此，药物可及性也是很重要的。”而且最新公布的OS数据显示，阿来替尼相比克唑替尼可显著延长患者OS（未达到vs57.4个月），两条生存曲线已出现明显分开的趋势[11]。④基于后续治疗策略：周彩存教授指出，ALK靶向治疗一线用药还要考虑耐药的后续治疗方案，假如耐药以后没有药可用，尽管一线疗效数据不错，后续的治疗被中断，那显然也是不合适的。⑤基于生存数据：另外，ALK-TKI在III期临床研究中能否得出生存数据的获益，能否做出OS的差异，让患者获得更长，也是患者选择用药的关键因素。一线、二线用药排布综合以上几点，周彩存教授指出，“从现在数据来看，可能阿来替尼是最充分的，不但有OS阳性数据，安全性也比克唑替尼好，PFS也是相当长，接近3年。而现在布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼都没有OS数据，安全性并没有比阿来替尼好。我觉得现阶段阿来替尼放一线使用应该是没有任何问题，也应该常规这么做。今后，我们会再根据其他临床研究数据，来加以调整。”专家简介周彩存教授
同济医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会执行委员、中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员、中国医促会胸部肿瘤分会主任委员、国际肺癌研究学会董事会委员（IASLCBOD）、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员、中国医师协会肿瘤分会常委、上海市抗癌协会副理事长、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员、上海市医师协会肿瘤分会副会长、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市领军人才。
参考文献
1.Petersetal.ASCO20VirtualScientificProgram;May29.Abstract#.
2.Hornetal.WCLC3.SolomonB,etal.ESMOAbstractLBA2.4.Choetal.ESMOAbsP欢迎
