双膦酸盐类的治疗目的
某些癌症的骨转移很常见，如乳腺癌（70%）、前列腺癌（85%）、肺癌（40%）与肾癌（40%），而多发性骨髓瘤骨转移率高达95%1。在我国肺癌发病率以及死亡率仍居众癌之首2，且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一3。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（skeletalrelatedevents，SREs），如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等的风险亦随之增高。治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。推荐骨改良药物（bone-modifyingagents，BMAs）双膦酸盐（bisphosphonates，BP）和地诺单抗（denosumab，D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。所以双膦酸盐是目前预防恶性SRE的标准治疗4。癌症骨转移还可视病情采用手术及放疗等局部治疗措施。双膦酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。双膦酸盐能减轻肿瘤骨转移患者疼痛、预防或延缓SREs和提高患者生活质量，其中三代BP（包括唑来膦酸、伊班膦酸钠等）还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症。适应证
肺癌骨转移诊疗专家共识（版）5肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗；
只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。
年ESMO临床实践指南：癌症患者骨健康6(ESMO：欧洲肿瘤内科学会)肺癌骨转移推荐唑来膦酸（三代BP）或地诺单抗治疗；
骨质溶解推荐氯膦酸（一代BP）治疗；
预防骨转移治疗推荐用于乳腺癌及前列腺癌。
讨论：按年国内共识、药品说明书与年欧洲指南，唑来膦酸仅用于明确的肺癌骨转移，未确诊的骨转移不推荐使用，也未推荐用于预防肺癌骨转移。最重要的不良反应：ONJ
骨改良药物包括双膦酸盐与地诺单抗引起颌骨坏死是已知风险，疗程越长风险越大。根据各文献报告的不同，用于治疗实体肿瘤骨转移时帕米膦酸、唑来膦酸与地诺单抗的ONJ发生率分别为3.2～5.0%、1.0～8.0%与0.7～6.9%7。唑来膦酸出现ONJ的中位时间比帕米膦酸更短4。ONJ常见于下颌骨（62%～82%），也可上下颌骨同时累及（约20%）4。ONJ临床表现为牙槽骨外露，边缘为痛性炎性粘膜（图1），骨质外露后常有口腔菌定植，随后继发局部感染，引起牙龈肿胀、疼痛，甚至出现排脓，偶见口外瘘管形成（图2）4。图1左下颌无牙部位骨坏死，患者使用唑来膦酸治疗乳腺癌转移图2口外瘘管形成伴脓性分泌物ONJ诊断标准
诊断药物相关性颌骨坏死（MRONJ）必须符合以下全部三条7：1)目前或既往使用过骨改良药或抗血管生成药物（angiogenicinhibitor）；2)持续8周以上的颌面部骨质暴露，或深达骨面的口内外瘘管；3)颌骨未放疗或无颌骨转移证据。ONJ的治疗原则
年MASCC/ISOO/ASCO指南9参考了年美国口腔颌面外科学会立场文件8，总体倾向于保守治疗为主并严密监测，ONJ分期与治疗策略详见表1。表1ONJ的分期与治疗策略可变的风险因素包括：口腔卫生差，侵入性牙科手术，不合适的假牙，糖尿病未控制与吸烟。出现ONJ后BP是否需要停药？
年法国共识：如有可能应暂缓使用BP，直至粘膜治愈。年中国共识：BP停药指征：用药过程中检测到与治疗相关的严重不良反应；（笔者困惑：严重不良反应如何界定？）年MASCC/ISOO/ASCO临床实践指南：药物相关ONJ9（MASCC：癌症支持疗法多国学会；ISOO：国际口腔肿瘤学会；ASCO：美国临床肿瘤学会）临床问题5：诊断药物相关颌骨坏死（MRONJ）后骨改良药应中止吗？推荐5：骨改良药治疗期间诊断MRONJ后，骨改良药暂停还是继用目前证据不足。诊断MRONJ后是否停药由临床医生决定，并参考患者与口腔科医生的意见（类型：正式意见，证据质量：不足；推荐强度：弱）停药的潜在获益必须与骨相关事件（SRE）的风险权衡。诊断MRONJ后，暂停BP似乎不影响MRONJ结局，因为BP的半衰期较长。讨论：出现ONJ后是否需要停用双膦酸盐，这看似是个简单的医学问题，但这又是个复杂的社会问题，建议与患者充分沟通说明，权衡利弊，治疗决策由医生与患者共同制定，最小化医疗风险。ONJ的预防
1)强烈推荐在每次骨改良药治疗前常规口腔检查并采取相应的预防措施；2)治疗期间应尽可能避免侵入性的口腔手术，如拔牙与种植；3)保持良好的口腔卫生习惯；4)定期口腔科随访。小结
1.双膦酸盐相关性颌骨坏死发生率5%左右，临床不可忽视；2.强调严格掌握双膦酸盐的适应症，呼吸科仅用于肺癌明确骨转移的治疗而非预防；3.ONJ主要表现为颌骨痛性骨质破坏，继发感染并愈合延迟；4.治疗以减少风险因素、对症保守治疗为主，谨慎手术。排版：Rabbit责编：飞腾投稿：qq.