年，国际癌症研究中心（IARC）的Parkin等对全球癌症的发病、死亡和生存率进行了估计，其中肺癌居恶性肿瘤第一位。我国卫生部年4月29日公布的第三次全国居民死亡原因调查显示，过去30年间我国肺癌死亡率上升了%，肺癌已成为我国恶性肿瘤的首位死亡原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占到肺癌总量的80%-85%。非小细胞肺癌主要包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等，与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌细胞生长分裂较缓慢，扩散转移相对较晚，尽管手术和化疗技术有了很大的提高，但当人们被确诊为NSCLC时70%已属晚期，难以通过手术和放疗进行根治性治疗，另外，超过50%的早期患者尽管经过手术、放疗以及辅助化疗等积极治疗，最终仍然会出现局部复发或远处转移，因此，NSCLC的生存率在最近五年并没有得到太大的改善。通过精准医疗可以达到治疗效果最大化和副作用最小化，提高疾病诊治与预防的效益，为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施。最终目的是更好地为患者服务。
在肺癌疾病中小细胞肺癌占肺癌总量的80%-85%。非小细胞肺癌常见基因突变有ras基因突变其中90%以上的突变为K-ras基因突变，肺癌K-ras基因突变常发生在临床症状出现之前，如Mao等因此检测肺癌患者标本中的K-ras基因有利于肺癌早期诊断。SCLC中p53基因突变率高达80％～90％，NSCLC中亦达50％～60％。所以肺癌检测p53基因异常是非常有必要的。p53基因异常包括突变、缺失和过表达三种形式，这三种形式的异常存在于无肺癌的吸烟者。p53基因突变率从鳞状上皮组织转化、不典型增生到原位癌、浸润癌过程中，逐渐升高。30％肺癌患者在癌变前或癌前病变就存在p53基因异常，所以p53基因异常检测对肺癌早期诊断有重要意义。
肺癌早期或癌前病变就会出现p16和Rb基因异常，p16和Rb基因异常包括纯合性缺失、甲基化和突变三种形式。在NSCLC中，p16基因缺失发生率为70％--80％，而Rb缺失仅为22％；而在SCLC中，Rb基因缺失占95％以上有，p16基因常无缺失，这种情况常提示在肺癌的发生、发展中p16、Rb基因起着非常重要的作用，但这种作用又不完全相同。因而检测p16和Rb基因异常可作为肺癌早期诊断的重要检测指标，同时还可以作为SCLC与NSCLC早期分型诊断的重要依据。综上所述：可用分子生物学技术检测3p基因缺失、p53基因异常、p16和Rb基因异常来进行肺癌早期诊断，同时还可以对肺癌进行分型。
精准医疗在肺癌治疗中的应用
个性化医疗（PersonalizedMedicine），又称精准医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。从长远角度看，个性化医疗通过更精确的诊断，预测潜在疾病的风险，提供更有效、更有针对性的治疗，预防某种疾病的发生，比“治有病”更节约治疗成本。进行个体化治疗的基础和前提是肿瘤分子靶标检测技术的不断完善和发展，以保证检测手段的先进性和检测结果的准确性。随着肿瘤生物标志物基因组学相关研究的进展，临床诊断工作者越来越需要一种自动化程度更高，应用广泛，操作简便、结果精确的分子诊断技术，来辅助临床进行个性化治疗方案的定制。目前分子肿瘤个性化治疗的诊断检测技术已经成熟并已应用于临床。例如吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）两种药物是治疗非小细胞肺癌的靶向药物，作用位点均是表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR），如不进行任何选择，其对非小细胞肺癌患者的总体治疗有效率约为20%。但对于携带EGFR基因19/21外显子突变的患者，使用易瑞沙和特罗凯的有效率则可提高到60%~80%。因此《非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出非小细胞肺癌患者使用易瑞沙和特罗凯前应先检测EGFR基因突变情况。
目前认为表皮生长因子受体为具有酪氨酸激酶活性的受体(ReceptorTyrosineKinase,RTK)，分子量kDa(氨基酸)，位于人类7号染色体。
EGFR为跨膜受体，由细胞外的配体结合区域和细胞内的酪氨酸激酶活性区域组成，由生长因子激活，调节正常和恶性上皮细胞的生长、分化和生存。EGFR的过表达或突变在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达或发生突变。EGFR通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等密切相关，这些特点使其成为一个有潜力的肿瘤靶向治疗因子。研究表明，中国肺腺癌驱动基因谱中EGFR占了50%以上。在非选择性NSCLC标本中，EGFR突变率在北美和西欧为10%，而在东亚为30%~50%。
精准医疗在肺癌早期诊断的应用
研究表明，肺癌的发生和进展是一个极其复杂的病变过程。它的发生不仅与癌基因的激活和抑癌基因的突变或缺失有关，还与肿瘤细胞凋亡抑制、微卫星不稳定性等因素有关。不同类型的肺癌与不同基因的异常发生密切相关，如小细胞肺癌(SCLC)与Rb基因突变密切相关；非小细胞肺癌(NSCLC)通常可CDKN2(p16)基因异常；肺腺癌通常会K—ras基因突变等。另外肺癌发生的基因变化顺序首先是3p等位基因缺失即杂合性缺失(LOH)或微卫星变(MA)，这是肺癌癌前病变中最早的基因改变，随后依次为9p21(CDKN2、p16)LOH、myc基因过表达、8p21—q14(Rb)和17p13(p53)LOH等，以上基因异常均发生在原位癌之前，之后才是5q21(APCMCC)LOH及K—ras基因突变。肺癌3p缺失的形式多种多样，常与3p12(DUTTl基因)、3p14．2(FHIT基因)、3p21(BAP一1基因)、3p24—25等区域有关。Minna等从分子病理学角度提出肺癌的发生首先是3p等位基因缺失，最近他们又报道了从66例原发肺癌及癌前病变标本中发现肺癌中96％有3p缺失，其中癌前病变占38％。所以早期检测3p缺失基因对肺癌早期检测有重分的酪氨酸激酶区域(全部由18~24编码)。EGFR突变目前已经发现的有30多种，分为药敏性突变和耐药性突变两种。已发现的突变绝大部分都是药敏性突变，主要集中在外显子19的缺失突变和21外显子的LR点突变。存在药敏性突变位点的NSCLC患者使用Gefitinib和Erlotinib的治疗效果明显强于普通的化疗。耐药性突变则主要集中在20外显子的TM点突变，存在耐药性突变位点的NSCLC患者使用Gefitinib和Erlotinib的治疗效果还不如普通的化疗。因此美国FDA强制规定Gefitinib和Erlotinib在用于治疗NSCLC患者前必须进行EGFR突变位点的检测。
目前，EGFR的小分子抑制剂主要有2个——Gefitinib和Erlotinib，特异性与EGFR的细胞内酪氨酸激酶活性区域可逆的结合(TyrosineKinaseInhibitor,TKI)，与ATP竞争相同的结合部位，分别于年和年在美国获FDA批准上市，用于传统化疗无效的晚期NSCLC患者。EGFR药敏性突变和耐药性突变的检测可以更好地指导NSCLC治疗方案的选择。
问题与展望
目前分子生物学技术飞速发展，在诊断和治疗方面取得了一定的成绩。但在诊断方面还存在阳性率不高、可漏诊的问题，因此需要科研工作者发现比较可靠的肿瘤标志物，在敏感性和特异性方面均有极大提高；在治疗方面相信随着分子生物学技术的发展以及对肿瘤耐药机制研究的深入，肺癌的治疗方法能消除肺癌耐药、突破肺癌治疗性瓶颈,为减少肺癌患者生存提供可靠的保障。
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