细胞免疫疗法，就是把患者的免疫细胞提取出来，通过基因手段赋予它们更强的能力，然后回输到患者体内，让它们针对肿瘤细胞发起攻击，从而控制病情。
对于这种疗法我们并不陌生，年魏则西就是因为这种疗法，耽误了病情才无力回天。魏则西事件后，国家卫计委叫停了所有细胞免疫治疗在临床中的应用，这个极有可能攻克某些肿瘤的“重磅武器”在中国一夜退回解放前。
其实，魏则西事件中的罪魁祸首是细胞免疫疗法中的“CIK疗法”，是一个10多年前就开始在欧美尝试后并放弃的疗法，一个到目前为止都没有任何临床实验证明其有效的疗法。
真正被耽误的，是我们今天文章的主角——CAR-T疗法，另外一种有临床应用价值的细胞免疫疗法。年6月，美国排名第一的肿瘤中心MD安德森癌症中心与一家名为Amgen公司达成合作，帮助该公司推进两个早期项目的研究：T细胞疗法和小分子项目。其中，CAR-T疗法的临床试验已经获得了美国机构伦理审查委员会的批准，并于今年6月30日开始招募患者。
CAR-T疗法第一个吃螃蟹的7岁小姑娘急性淋巴性白血病患者Emily是CAR-T细胞治疗领域第一个吃螃蟹的人。年，命悬一线的她加入了宾夕法尼亚大学的CART-19临床试验，成为了全球第一个接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的儿童患者。
接受治疗后，她曾一度出现严重副作用；幸运的是，医生找到了可以对症下药的降低免疫反应的药物，战胜了细胞因子风暴，她最终活了下来，并且检查结果显示体内的癌细胞已经彻底消失了。
年，在Emily的第12个生日庆祝会上，她手中那块写着“我远离癌症5年了”的黑板备受瞩目。她的事迹激发了人们对CAR-T细胞疗法的希望。
对Emily以及细胞治疗行业而言，年是具有里程碑意义的年份，美国FDA批准了2款CAR-T疗法上市，标志着人类抗癌史进入了CAR-T细胞治疗的时代。
目前，CAR-T疗法正在加快发展，试图争取在肿瘤治疗领域能有更多突破。根据ClinicalTrial.gov上的登记情况，就CAR-T而言，目前全球已经开展了多项相关临床试验，不过大多是针对血液系统恶性肿瘤的，实体瘤研究只占了约1/4。
那么在肺癌领域上，相关的试验是否已经展开了呢？带着疑惑和憧憬，我们检索了T细胞治疗肺癌的临床试验。这才发现T细胞疗法的大军已经强势登陆肺癌领域了！美医院--MD安德森癌症中心的肺癌权威医生已经开始将T细胞疗法临床试验作为晚期肺癌患者的治疗选择。
CAR-T在肺癌领域踏出的一小步说说最近的一个在小细胞肺癌做的临床。
年6月，MD安德森癌症中心与Amgen公司达成合作，帮助该公司推进两个早期项目的研究：T细胞疗法和小分子项目。其中，CAR-T疗法的临床试验已经获得了美国机构伦理审查委员会的批准，并于今年6月30日开始招募患者。
这项试验使用的方法称为AMG。治疗过程中，医生会从患者的血液中分离出T细胞，在专门的实验室中进行基因修饰，然后通过静脉注射回输到患者体内。
不同于其他CAR-T疗法，经AMG“改装”后的T细胞靶向的目标是δ样蛋白3（DLL3）。这个蛋白，出现在大约80%的小细胞肺癌患者肿瘤组织中，而它在正常组织中几乎不表达。
AMG试验预计招募41位小细胞肺癌患者，患者必须使用过至少一种含铂化疗方案后疾病进展或复发。另外，Amgen公司还有一项AMG治疗小细胞肺癌的I期试验也在进行之中，作用靶点同样是DLL3，在美国希望之医院有招募。
这只是CAR-T在肺癌领域踏出的一小步，除了DLL3，研究人员也发现了其他一些较有潜力的肺癌特异性靶点可以通过CAR-T疗法进行针对性的控制。
CAR-T的兄弟TCR-T治疗肺癌可能更有优势T细胞疗法不光只有“网红”CAR-T。在CAR-T疗法进入公众视线之前，早有一些其他类型的T细胞疗法在实体瘤领域表现出治疗潜力，如T细胞受体基因工程T细胞TCR-T（T-cellreceptorengineeredTcells,TCR-T）。
如果说CAR-T是通过配置装备使T细胞无差别变强，那么，TCR-T就是使T细胞“发挥特长”，让原本就对肿瘤细胞有独特识别能力的T细胞表达亲和力更高的受体，对肿瘤的攻击力也会成倍放大。所以，CAR-T对T细胞本身没有太高的要求，而TCR-T则需要“择优培养”。
TCR-T和CAR-T细胞的构成（图片来源：《科学》）
事实上，对于实体瘤，TCR-T可能更有优势。因为CAR-T只能识别肿瘤细胞表面的抗原，对于一些较安全的、只在细胞内表达的抗原则无能为力。而TCR-T可以识别所有能被人白细胞抗原（HLA）呈递的抗原，包括细胞内和细胞膜上的肿瘤相关抗原，所以更易找到特异性高的“安全靶点”，副作用相对较小，也更易侵入肿瘤内部。但具体效果如何，还需进一步临床试验来证实。
年10月，作为合作伙伴，Amgen公司资助了ImmaticsUS公司万美元，以帮助其研发新一代T细胞疗法。鳞状细胞非小细胞肺癌的研究就是其中一部分，目前已有相关临床试验开展，使用的方法就是TCR-T。
在这项试验中，医生同样需要提取患者的白细胞，对其中的T细胞进行基因修饰，使其表达一种T细胞受体（TCR），这种受体可以特异性识别患者体内特定的癌症/种系抗原。IMA的特别之处在于，Immatics公司拥有的高通量TCR识别技术，能够较准确地筛选出表达高亲和力受体的T细胞。目标T细胞经过体外扩增和激活后回输到人体，最终达到特异性杀伤肿瘤细胞的目的。
值得一提的是，这个新疗法的研发公司ImmaticsUS就是在各种T细胞技术发展过程中衍生出来的一个生物制药公司，成立已有17年之久，在T细胞疗法和双特异性TCR分子治疗方面可以说是世界一流。该公司目前已与MD安德森癌症中心合作了多项T细胞疗法临床试验。
另一个在TCR-T领域较有经验的公司是Adaptimmune，该公司特有的TCR-T技术平台SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞技术已有超过15年的研发历史，目前有2款非小细胞肺癌治疗产品正在临床研究阶段，靶点分别是MAGE-A10和NY-ESO-1。这两种抗原在多种肿瘤中都有表达，因此在除了肺癌的其他癌种上也开展了相应的临床试验，在包括MD安德森癌症中心在内的医院都有招募患者。
虽处于疗效初探阶段，但未来可能无限这里需要说明的是：TCR-T是一把双刃剑，过强的亲和力可能会使“超人”状态下的T细胞“敌我不分”，所以使用时需更加小心。另外，高特异性T细胞的筛选、T细胞的体外扩增和激活也是十分考验技术的，所以患者选在择时也需要仔细考医院或生物制药公司。
除此之外，根据临床试验的招募标准，大部分CAR-T和TCR-T试验对患者肿瘤中的抗原表达有一定的要求，入组前需要做相应的肿瘤生物标记物检测。但TCR-T要求还会更高一些——有70%以上的TCR-T试验需要做HLA表型筛选，这也使得这一类临床试验的入组门槛相对较高。
多年来，肺癌治疗的方法主要是手术、化疗和放疗。过去十年，靶向治疗如吉非替尼、克唑替尼等也已成为有特定基因突变肺癌的标准疗法。近几年兴起的免疫疗法也受到了广泛
